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Mit Gentherapien die Ursachen seltener Erkrankungen behandeln

Schon in den 1990er Jahren hatte man die Vision, vererbbare Krankheiten, die auf fehlerhaften Genen basieren, dauerhaft zu therapieren, indem man „gesunde“ Gene in den Körper einschleust. Jetzt ist die Gentherapie medizinische Realität geworden – mit großem Zukunftspotenzial. Sagt Dr. Tatjana Gabbert, Kinderärztin und Senior Medical Advisor Gene Therapy bei Pfizer.

Was sind Gentherapien?

Der Begriff „Gentherapie“ steht für biologische Arzneimittel zur Therapie oder Prophylaxe genetisch bedingter Erkrankungen. Diese entstehen durch angeborene oder erworbene Fehlfunktionen einzelner oder mehrerer Gene in menschlichen Körperzellen. Eine Gentherapie verfolgt das Ziel, ein fehlerhaftes Gen zu reparieren, auszuschalten, zu entfernen oder durch eine gesunde Kopie zu ersetzen, um die normale Funktion in betroffenen Geweben oder Zellen zu ermöglichen.

Welches medizinische Potenzial haben Gentherapien?

Mit Gentherapien können sich genetische Fehler längerfristig korrigieren lassen – das stellt für Menschen mit seltenen Erkrankungen und vor allem auch für Kinder mit Immundefekten ein großes Potenzial dar. Die europäische Zulassungsbehörde (EMA) rechnet ab dem Jahr 2025 mit 10- 20 neuen Gentherapien pro Jahr.

 

Frau Dr. Gabbert, was können Gentherapien leisten?

Die Hoffnung ist, bei Menschen mit Erkrankungen, für die es bisher keine Therapien gab, mit einer einzigen Behandlung entweder die Lebensqualität sprunghaft zu verbessern, das Fortschreiten einer Krankheit aufzuhalten oder sogar vor einem frühen Tod zu schützen. Insofern sind sie aus meiner Sicht ein Game Changer in der zukünftigen Behandlung einiger Erkrankungen.

Um welche Erkrankungen geht es?

Es geht vor allem um die so genannten ‚seltenen Erkrankungen‘, von denen hierzulande vier Millionen Menschen betroffen sind – das ist jeder Zwanzigste. 80 Prozent dieser seltenen Erkrankungen sind genetisch bedingt, also durch ein fehlerhaftes Gen ausgelöst. Und genau da wollen wir mit der Gentherapie ansetzen: an der Wurzel dieser Erkrankungen, am fehlerhaften Gen.

Wo könnten Gentherapien beispielsweise eingesetzt werden?

Derzeitige Formen der Gentherapie werden etwa bei der erblichen Netzhautdystrophie eingesetzt. Von dieser vererbbaren Erkrankung, die auf ein defektes Gen zurückgeht, sind bereits Kinder von abnehmender Sehfähigkeit betroffen Durch die Behandlung können betroffene Kinder wieder hell und dunkel unterscheiden, sind nicht mehr nachtblind. Oder Kinder mit Beta-Thalassämie (eine Erkrankung der roten Blutkörperchen).Sie brauchen nach einer Gentherapie keine Transfusionen mehr. Die Gentherapie hat auch riesiges Potenzial für Kinder mit Immundefekten oder neuromuskulären Erkrankungen. Das ist spektakulär. Zum Beispiel bei der spinalen Muskelatrophie, einer Erkrankung mit schnell fortschreitendem Muskelschwund: Die Kinder, die eine bestimmte Unterform dieser Krankheit hatten, sind in der Regel bis zum zweiten Lebensjahr gestorben. Und jetzt, mit der Gentherapie, lernen sie laufen, selbstständig essen und vieles mehr. Mehr als 30 Jahre lang war es das Ziel so vieler Forschungen – jetzt ist es Realität.

Wo außer bei Muskelerkrankungen können oder könnten Gentherapien noch eingesetzt werden?

Bei Stoffwechselerkrankungen – wenn irgendein Zwischenprodukt in der Verwertung unserer Nahrung nicht entstehen kann und Schäden im Körper entstehen, weil sich diese Zwischenprodukte in einem Organ anreichern. Dann neurologische Erkrankungen. Das fängt an bei frühkindlicher Blindheit und geht bis zu ALS. Und das ganze Spektrum von seltenen Blut- und Krebserkrankungen. Zum Beispiel PatientInnen, bei denen fehlerhafte rote Blutzellen gebildet werden. Diese brauchen heute noch ständig Bluttransfusionen und können in lebensgefährliche Krisen geraten.

Das sind viele potenzielle Einsatzgebiete …

Ja, es kommt jetzt eine Gentherapie nach der anderen. Die europäische Zulassungsbehörde (EMA) rechnet 2025 mit 10 bis 20 neuen pro Jahr.

Woran forscht Pfizer im Bereich Gentherapien?

Wir forschen in verschiedenen Kooperationen zu unterschiedlichen Erkrankungen. Am weitesten sind wir bei der klinischen Erprobung einer Gentherapie für die Hämophilie A und B. Das sind Erkrankungen, bei denen die Blutgerinnung gestört ist: Schon bei kleinsten Verletzungen hören die entstehenden Blutungen nicht mehr oder nur verzögert auf. Und wir sind in der Entwicklung einer gentherapeutischen Therapie für die Duchenne-Muskeldystrophie aktiv. Das ist eine neurologische Erkrankung, bei der sich schon im frühen Kindesalter Muskeln abbauen. Die Kinder können irgendwann nicht mehr selbstständig laufen, im Verlauf nicht mehr selbständig atmen – und sterben schließlich als junge Erwachsene.

Zwanzig Jahre und mehr Entwicklungszeit, was sorgt schließlich für den Durchbruch?

Es braucht einen langen Atem und nicht zuletzt bedarf es der richtigen Partner: Wir stehen heute vor einer Innovationswelle, die auf Kooperationen beruht. Kooperationen zwischen Partnern, in denen die einen nah an der Grundlagen- und der frühen angewandten Forschung sind. Und die anderen haben die Ressourcen und Erfahrung, eine große klinische Studie auf die Beine zu stellen oder eine Gentherapie industriell herzustellen.

Neben den Möglichkeiten für die Betroffenen – was kommt auf das Gesundheitssystem zu?

Auf das Gesundheitssystem kommen mehrere Herausforderungen zu. Die wichtigste ist sicher die Versorgung der PatientInnen, denn die wird komplexer. Dafür bedarf es spezialisierter Behandlungszentren, die die Betreuung koordinieren – angefangen mit der Diagnose, über die Verabreichung der Gentherapie bis hin zur langjährigen Weiterbetreuung. Neben den Zentren müssen dafür auch die digitalen Austausch- und Monitoring-Netzwerke geschaffen beziehungsweise ausgebaut werden.

Was bedeutet das für die Finanzierbarkeit solcher neuen Therapien?

Klar ist, dass unser System auf solche Therapien noch nicht ausgelegt ist. Es ist auf Jahrestherapiekosten ausgelegt und nicht auf einmalige Kosten einer Therapie. Hinter der Forschung an den neuen Therapien stehen auch hohe Kosten: Eine jahrzehntelange Entwicklung. Von 100 Ideen am Anfang kommt viele Jahre später ein einzelnes Medikament raus. Die klinischen Studien für diese seltenen Erkrankungen müssen global organisiert werden, weil es ja so wenige PatientInnen in einem einzelnen Land sind. Die Studien laufen deshalb in 15 bis 20 Ländern, jedes Mal mit einer neuen Zulassungsbehörde und logistischem Aufwand.

Und wie kann das System den nächsten Schritt gehen?

Es gibt Lösungsansätze, die gerade unter vielen Beteiligten besprochen und auch schon verhandelt werden: Das sind beispielsweise sogenannte Pay-for-Performance-Modelle, bei denen Kosten in Abhängigkeit zum anhaltenden Erfolg der Therapie erstattet werden. Neue Chancen erfordern neues Denken. Es lohnt sich, denn die Aussicht ist ja sehr positiv: Eine Gentherapie wird nur einmal verabreicht. Es summieren sich dann nicht wie sonst fortlaufende Behandlungskosten, wie beispielsweise bei den wiederholt wöchentlich zu verabreichten Infusionen bei Hämophilie. Das ist ein Vorteil.

So lassen sich gentherapeutische Ansätze voneinander unterscheiden:

 

Gentherapie bei monogenetischen Erkrankungen

Ein maßgeblicher Ansatz der Gentherapie bei monogenetischen Erkrankungen ist, die Funktion fehlerhafter Gene zu ersetzen. Monogenetisch bedeutet, dass eine Krankheit durch einen Defekt in einem einzelnen Gen ausgelöst wird.

Somatische Gentherapie

In Deutschland ist ausschließlich die somatische Gentherapie zugelassen, also nur die Behandlung nicht vererbbarer Körperzellen. Das bedeutet, dass das Erbgut von Keimzellen (Ei- und Samenzellen) durch die Gentherapie nicht gezielt verändert wird, was das Risiko einer ungewollten Veränderung des Erbguts mindert. Eine somatische Gentherapie ist also formal keine Heilung, da das fehlerhafte Gen im Körper in den Keimzellen weiter vorhanden bleibt, und somit an die Nachkommen weitervererbt werden kann.

Ansätze der somatischen Gentherapie

Ein häufiger Ansatz ist der, eine gesunde Kopie des ursprünglich defekten Gens in den Körper einzubringen. Dieses sogenannte therapeutische Gen kann die eigentliche Funktion einer Zelle wiederherstellen, indem die intakte Kopie des defekten Gens dessen Aufgaben übernimmt. Man bezeichnet dieses Verfahren auch als Genaddition. Ein fehlerhaftes Gen kann aber auch per Gen-editierung repariert, entfernt, per Genregulation ausgeschaltet oder in seiner Expression verändert werden.

Weitere Ansätze der Gentherapie

Bei der Geneditierung durch positionsspezifische, zielgerichtete Genscheren wie CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated) oder Zinkfinger-Nukleasen wird das Erbgut des Patienten präzise verändert. Auf diese Weise lässt sich ein defektes Gen permanent entfernen, ausschalten oder verändern. Ein weiterer Ansatz ist die Genregulation mithilfe der sogenannten RNA-Interferenz (RNAi). Sie ist ein natürlicher Prozess, mit dem sich die Aktivität einzelner Gene regulieren lässt, ohne den genetischen Code der Zellen zu verändern. Sogenannte Antisense-Oligonukleotide oder MikroRNA greifen durch gezielte Veränderung des Produkts der DNA-Transkription (RNA) in die Genexpression ein und können ein fehlerhaftes Gen zum Beispiel stummschalten.

 

 

Foto: Shutterstock

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